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Salud

Pfizer ocultó indicios de que uno de sus fármacos podría prevenir el alzhéimer

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Fue un hallazgo sorprendente. En 2015, tras analizar cientos de miles de reclamaciones de seguros, un equipo de investigadores de Pfizer descubrió que uno de los fármacos superventas de la compañía, el Enbrel, un potente antinflamatorio para tratar la artritis reumatoide, podía reducir el riesgo de padecer alzhéimer en un 64%. Así lo revela The Washington Post en una información exclusiva, basada en documentos internos de la compañía a los que ha tenido acceso.

Sucede que verificar esos efectos del medicamento habría requerido un costoso ensayo clínico. Y, tras un largo debate interno, el gigante farmacéutico decidió no proseguir con la investigación y no hacer públicos los resultados, según ha confirmado la compañía al diario.

“El Enbrel podría potencialmente prevenir, tratar y ralentizar la progresión del alzhéimer”, decía el documento de PowerPoint, según The Washington Post, preparado por un grupo de investigadores de Pfizer para presentar a un comité interno de la compañía en febrero de 2018. Dichos expertos, del departamento de enfermedades inflamatorias e inmunología, pidieron a Pfizer llevar a cabo un ensayo clínico con miles de pacientes y un coste estimado de 80 millones de dólares (71,2 millones de euros).

Pero, según explicó Pfizer al Post, después de tres años de estudios internos la compañía entendió que la expectativa de que el Enbrel previniera el alzhéimer no era alta porque el fármaco no alcanza directamente el tejido cerebral. La decisión de no continuar investigando fue exclusivamente científica, dijo un portavoz de la compañía. Asimismo, consideraron que publicar un resumen de sus hallazgos estadísticos no habría cumplido con sus «rigurosos estándares científicos”.

Pfizer sí compartió sus datos en privado con al menos un científico prominente, según el Post. Pero otros investigadores consultados por el diario consideran que, al menos, la compañía debía haber publicado esos datos para que pudieran acceder a ellos otros científicos. Las compañías farmacéuticas han sido blanco frecuente de críticas por ocultar los efectos negativos de sus productos. Pero no existe consenso sobre qué obligaciones tienen las farmacéuticas de difundir posibles efectos positivos nuevos.

La búsqueda de tratamientos para el alzhéimer ha sido hasta la fecha frustrante. A pesar de los miles de millones invertidos en investigación, no se encuentra un fármaco que prevenga o trate eficazmente esta enfermedad neurodegenerativa, la forma más común de demencia, que se caracteriza por la pérdida de memoria y otras capacidades mentales y que, hoy por hoy, es incurable y afecta, al menos, a medio millón de pacientes nuevos al año. Más de 400 ensayos clínicos han fracasado desde que el último fármaco para el alzhéimer, que solo trata los síntomas y de manera temporal, fuera aprobado hace más de 10 años.

No es infrecuente que medicinas desarrolladas para tratar una condición acaben siendo utilizadas para otra. La propia Pfizer conoce un sonado caso de éxito: el de la popular Viagra, que fue concebida para tratar la hipertensión y ha acabado como tratamiento para la disfunción eréctil, generando multimillonarias ganancias para la compañía. A diferencia de aquel caso, Enbrel no está protegido en la actualidad con una patente exclusiva, como sí lo estaba en su momento la Viagra, lo que reduce las ganancias y los incentivos para investigar otros usos del fármaco.

En el momento en que concluían las deliberaciones internas sobre el Enbrel, de hecho, Pfizer estaba abandonando la investigación sobre alzhéimer. La compañía anunció en enero de 2018 el cierre de su división neurológica tecnológica. Aquella misma semana, se conoció el fracaso de dos fármacos experimentales desarrollados por otras compañías.

Salud

Los perros pueden transmitir una peligrosa enfermedad contagiada por garrapatas

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La fiebre manchada de las Montañas Rocosas es un tipo de enfermedad infecciosa transmitida por garrapatas, unos insectos que a su vez sienten especial predilección por un animal doméstico cuya posesión está muy extendida: el perro.

En España existe una enfermedad similar, también transmitida por garrapatas, pero en ese caso es la fiebre botonosa mediterránea. Sin embargo, la fiebre manchada de las Montañas Rocosas no se encuentra en Europa, sino que es endémica de la zona de Centro América y América del Norte.

En ambos casos, el microorganismo causante es la Rickettsia spp, aunque en el caso de la fiebre manchada de las Montañas Rocosas se trata del subtipo Rickettsia rickettsii. Precisamente este microorganismo fue capaz de causar una epidemia no controlada de fiebre manchada de las Montañas Rocosas en Mexicali (México), afectando a más de 1.000 individuos desde el año 2008. Y, según un reciente estudio publicado en la revista The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, los perros ayudaron de forma significativa a esparcir el brote.

El perro como transmisor de enfermedades letales

Para el estudio, los investigadores examinaron perros y garrapatas y encuestaron a hogares de 200 vecindarios de la zona de Mexicali. En la mitad de los barrios se habían diagnosticado casos de transmisión de fiebre manchada de las Montañas Rocosas a humanos. Sin embargo, solo una de cada 1.000 garrapatas estaba infectada, aunque había vecindarios con un riesgo muy elevado, donde hasta 1 de cada 10 garrapatas estaba infectada.

Según Janet Foley, autora principal del estudio, de la Escuela de Medicina Veterinaria de la Universidad de California, vivir en uno de los vecindarios de alto riesgo implicaría que, con tan solo recibir cinco picaduras de garrapata marrón, la exposición a la enfermedad estaría casi asegurada.

La garrapata marrón del perro, la cual se hospeda en este animal y también es capaz de morder a humanos, suele vivir en ambientes cálidos y áridos. Así mismo, algunos estudios han sugerido que este tipo de insecto suele prosperar en áreas de pobreza, donde los perros callejeros son numerosos, algo que a su vez hace aumentar la población de garrapatas marrones y por tanto el riesgo de contraer fiebre manchada de las Montañas Rocosas. De hecho en Mexicali, el riesgo de contraer la enfermedad era mayor en aquellos individuos que habitaban al borde de los barrios más pobres o en las áreas rurales, fuera de la ciudad.

De los 284 perros analizados, la mitad estaban infestados con garrapatas, y algunos de ellos eran portadores de miles de ellas. Así mismo, se detectó que 3 de cada 4 perros habían sigo infectados por la Rickettsia rickettsii, el agente transmisor de la enfermedad, en algún momento de su vida, un dato que sorprendió a Foley y su colegas. 

Cuando un ser humano contrae la fiebre manchada de las Montañas Rocosas empieza a desarrollar síntomas en apenas una o dos semanas tras ser picado por una garrapata infectada. Se desarrolla fiebre, náuseas, dolor de cabeza y dolor muscular. Cuando los microorganismos llegan a los vasos sanguíneos, la sangre empieza a acumularse debajo de la piel, dando lugar a las características manchas rojas de la enfermedad. Cuanto más se tarde en buscar tratamiento, la probabilidad de muerte aumenta.

Por otro lado, en el estudio también se evaluó el conocimiento de la población sobre esta enfermedad, llegando a la conclusión de que hasta el 80% de los residentes había oído hablar de ella, pero menos de la mitad usaba pesticidas para prevenir picaduras.

Aún así, según los investigadores, una epidemia de estas características sería poco probable en los Estados Unidos, siempre que las garrapatas estén bien manejadas. Aún así, el aumento de las temperaturas debido al cambio climático está preocupando a los expertos, dado que la garrapata marrón irá moviéndose hacia las zonas del norte, y aumentando los casos de picaduras a los humanos. De hecho, algunos trabajos ya han sugerido que a mayor aumento de temperatura, más actividad y agresividad tienen las garrapatas.


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Salud

Un fármaco contra el truco que comparten el cáncer y los embriones para sobrevivir

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Las células que degeneran y provocan el cáncer utilizan contra nosotros mecanismos que un día fueron esenciales para nuestra supervivencia. Uno de ellos es el que hace que los embriones no sean atacados por el sistema inmune de la madre, que trataría de aniquilarlos al detectar los antígenos extraños del padre. Para hacer posible la reproducción, una proteína llamada LIF neutraliza selectivamente el sistema defensivo materno para hacer posible la reproducción. Hay mujeres con una mutación que malogra este sistema y son estériles.


Pero esa misma proteína que sirve para salvar un escollo de la reproducción sexual entre mamíferos se convierte en una herramienta con la que los tumores escapan a las defensas del cuerpo. Las células tumorales que expresan con intensidad la proteína LIF apagan las alarmas que hacen saltar los macrófagos y que avisan a los linfocitos T de que tienen que acercarse a combatir las células aberrantes.

Hace diez años, el equipo que lidera Joan Seoane en el VHIO (Instituto de Oncología Vall d’Hebron) comenzó a estudiar el papel de LIF en el desarrollo de las células madre tumorales, fundamentales en las recaídas y la metástasis. Abriéndose a otras disciplinas como la embriología aprendieron sobre el papel que esa proteína puede desempeñar evitando los ataques del sistema inmune, y tiempo después, partiendo de aquella búsqueda basada en la curiosidad, han acabado desarrollando un fármaco que aún se encuentra en una etapa experimental, pero podría pasar a engrosar el arsenal necesario para combatir los tumores a los que LIF ayuda a progresar. “Hasta ahora hemos visto que algunos de estos tumores con mayores niveles de LIF son el gioblastoma [un tipo de tumor cerebral], el de páncreas o el de ovario, y también hemos visto que son más agresivos y tienen peor pronóstico”, afirma Seoane.

“Es uno de nuestros proyectos más importantes, porque es la primera vez que en el Vall d’Hebron hemos podido llevar un proyecto científico hasta el ensayo clínico”, explica Seoane, que es director de Medicina Traslacional del VHIO. “Primero hemos entendido los mecanismos de lo que falla en el cáncer y después, a partir de esa información, hemos desarrollado cuarenta anticuerpos monoclonales y hemos elegido el mejor”, agrega.

El fármaco escogido, bautizado como MSC-1, inhibe la actividad de LIF y tiene dos efectos. En primer lugar, detiene la regeneración de las células madre tumorales que favorecen las recaídas y la metástasis, y además, evita que la proteína desactive las alarmas que avisan al sistema inmune de que algo va mal. En modelos animales, la aplicación de este medicamento junto a una inmunoterapia convencional contra el cáncer (anti-PD1) “no solo ha detenido el crecimiento de los tumores sino que, en algunos casos, ha hecho que desaparezcan”, apunta Mónica Pascual-García, investigadora del VHIO y coautora de un artículo publicado en Nature Communications en el que se explica este enfoque.

Después de años probando las posibilidades del LIF como objetivo para detener el progreso de algunos tumores, Seoane fundó Mosaic Biomedicals, una empresa con la que llevar hasta los pacientes nuevas terapias. En estos momentos, en colaboración con el Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York y el canadiense Princess Margaret Cancer Center, el medicamento se está probando en 41 pacientes en la primera de las tres fases que deben superar los fármacos para demostrar que pueden utilizarse de forma generalizada en el tratamiento de una enfermedad.

Aitana Calvo, secretaria científica de la Sociedad Española de Oncología Médica, recuerda otro caso de éxito español. “La molécula BO-112 es la primera inmunoterapia [que combate el cáncer ayudando al sistema inmune del paciente] desarrollada íntegramente en España, que ha surgido de una colaboración entre el CNIO, la Universidad de Navarra y el Hospital Gregorio Marañón”, indica Calvo. “Se ha terminado ya la fase I [en la que se comprueba en un pequeño grupo de pacientes que no sea tóxico] y se está diseñando la fase II”, añade.

Ignacio Melero, inmunólogo de la Clínica Universidad de Navarra y del CIMA y uno de los responsables del desarrollo de BO-112, reconoce el valor del trabajo del equipo del VHIO, que ayuda a la comprensión del papel de un grupo de proteínas que producen los tumores para evadir la respuesta inmunitaria que los podría destruir, aunque considera aventurado aún valorar la importancia jerárquica de LIF entre otras proteínas que ejercen funciones similares. “También es importante ver los resultados de este estudio fase I para ver los posibles efectos tóxicos, porque estos se predicen muy mal en los estudios realizados en ratones”, añade.

El camino aún será largo para comprender qué papel puede desempeñar el nuevo fármaco y cómo se deberá combinar con el resto de tratamientos que aspiran a hacer de muchos tipos de cáncer enfermedades crónicas.


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Salud

El “huérfano del cáncer” que dedicó toda su vida a intentar curarlo

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Frederick Alt tiene muy claro por qué ha dedicado su vida a la ciencia. “Mi madre murió cuando yo tenía ocho años. Tenía cáncer de mama. Mi padre murió cuando yo tenía 11. Tenía cáncer de próstata. De repente me convertí en un huérfano del cáncer”, relata este veterano biólogo molecular (Pensilvania, EE UU, 1949). Nacido en una familia humilde, Alt se fue a vivir con su hermana, que tenía seis hijos. “Para cuando cumplí 16 años ya tenía claro que lo que quería hacer en mi vida era investigar el cáncer”, relata. Fue el comienzo de una larga carrera de investigación básica en la que Alt ha hecho contribuciones fundamentales para la comprensión del cáncer y la mejora de los tratamientos contra muchos tumores, especialmente los infantiles.

En los setenta Alt codescubrió que el cáncer no debería existir. Sus investigaciones en el laboratorio de Robert Schimke en la Universidad de Stanford desvelaron que las células tumorales albergan en su núcleo miles de copias de algunos genes —las células sanas suelen tener solo dos—, y cromosomas completos multiplicados, un fenómeno conocido como inestabilidad genómica. En lugar de matar a la enfermedad tal y como le pasaría a cualquier ser vivo que sufriese esas aberraciones, estas alteraciones fortalecen a la enfermedad, pues le permiten evolucionar mucho más rápido que las células sanas, hasta desarrollar inmunidad a algunos fármacos.

Alt dirige el programa de medicina celular del prestigioso Hospital Infantil de Boston y es profesor de genética de la Universidad de Harvard. Aunque su objetivo siempre ha sido hacer investigación básica del cáncer, su trabajo ha contribuido a mejorar el diagnóstico y tratamiento de muchos tipos de tumores de forma individualizada en función de su perfil genético. En los últimos años ha derivado hacia el estudio del cerebro y sus enfermedades, pues ha descubierto que las neuronas de personas con enfermedades mentales presentan aberraciones genéticas similares a las de las células tumorales. En esta entrevista ofrecida durante una reciente visita al Centro Nacional de Biotecnología, en Madrid, Alt analiza los actuales tratamientos contra el cáncer y reflexiona sobre cómo mejorarlos.

Los tumores también desarrollarán resistencia a la inmunoterapia

Pregunta. ¿Qué nos falta para que los actuales tratamientos del cáncer funcionen con todos los pacientes y combatan todos los tumores?

Respuesta. Hay que hacer aún mucho trabajo de investigación básica para entender por qué unos tumores responden a los tratamientos y otros no. Tiene que haber algo de su composición genética general de la persona o del tumor que lo explique. Aún nadie sabe qué es. El problema es que las terapias del cáncer en general, incluidas las más dirigidas, que atacan a un antígeno o a una proteína muy específica, acaban funcionando como un factor que selecciona una minoría de células tumorales que son inmunes al medicamento, son resistentes. Este es un problema también surgirá con la inmunoterapia.

P. Es una carrera constante

R. Sí, el cáncer evoluciona muy rápido. La ciencia también. Ahora se pueden hacer cosas imposibles hace unos años, como detectar el tipo de resistencia que ha desarrollado un tumor y evitarla con otro compuesto. Pero incluso así necesitamos que este toma y daca sea continuo, porque los tumores siguen evolucionando y desarrollando resistencias.

P. ¿Cómo afronta ese problema en sus investigaciones?

R. Al comienzo de mi carrera, en los años 70, me centré en investigar por qué algunas células tienen la capacidad de fabricar mayor cantidad de una proteína determinada. Una de las cosas que descubrimos es cómo las células del cáncer evolucionaban para desarrollar resistencia al metotrexato, una quimioterapia que por entonces era muy efectiva. Desarrollamos una nueva tecnología para contar cuántas copias de cada gen tenían estas células y entonces, de repente, descubrimos algo completamente increíble en aquel momento. Todas las personas tenemos normalmente dos copias de cada gen para fabricar proteínas, pero las células del cáncer, a medida que pasa el tiempo y evolucionan, podían desarrollar hasta 500.000 copias del gen para la proteína que necesitaban. Cuanta más quimio les daban, más copias desarrollaban, lo que les permitía sobrevivir. Nosotros solo pretendíamos responder preguntas muy básicas, pero al final descubrimos el mecanismo de amplificación genética, un fenómeno importantísimo para entender el cáncer sobre el que hoy puedes encontrar más de 100.000 estudios.

Decubrimos que el neuroblastoma, el tipo de cáncer cerebral más común y mortal en niños, presenta las mismas aberraciones genéticas que las células cancerosas inmunes a la quimioterapia

P. ¿Hicieron descubrimientos que influyeron en el tratamiento del cáncer?

R. Investigamos un tipo de tumores cerebrales y descubrimos un oncogén, N-Myc, que estaba amplificado con un número de copias altísimo. Eso tuvo una enorme repercusión porque sabiendo qué genes están amplificados puedes decidir qué tratamientos dar a cada paciente.

P. ¿Y ahora han encontrado un mecanismo similar que puede estar relacionado con las enfermedades neurológicas?

R. Descubrimos que el neuroblastoma, el tipo de cáncer cerebral más común y mortal en niños, presenta las mismas aberraciones genéticas que las células cancerosas inmunes a la quimioterapia. Vimos en ratones que existen mecanismos de reparación que corrigen estos errores, pero cuando desactivamos esos mecanismos los ratones desarrollan meduloblastomas severísimos [un tumor cerebral]. El problema es que la tecnología del momento no nos permitía investigar esto en detalle, así que hace una década tomamos la decisión de desarrollar toda una línea de nuevas técnicas para determinar cómo se reorganizan los genes, cómo se sitúan dentro del núcleo de cada célula. Con estas técnicas nos pusimos a estudiar células progenitoras de neuronas y descubrimos un grupo de unos 30 genes que siempre aparecen implicados. La mitad son los mismos genes que ya sabíamos que estaban implicados en el cáncer y la otra mitad producen proteínas claves para crear conexiones entre neuronas, las sinapsis. Y todos estos genes parecen jugar un papel en el autismo y muchas otras enfermedades mentales.

En el futuro próximo la inmensa mayoría de tumores serán manejables, crónicos

P. En muchas ocasiones lo observado en ratones no refleja del todo lo que sucede en humanos, especialmente en enfermedades mentales

R. El conjunto de genes afectados es exactamente el mismo en neuronas de ratones y de humanos. Y el hecho es que ya se sabía que estos genes están implicados en enfermedades neuropsiquiátricas. Así que lo que estamos haciendo ahora es desarrollar células madre embrionarias que tienen estos genes afectados, las introducimos en embriones de ratón y generamos animales que tienen estos genes afectados en su corteza cerebral para estudiar su desarrollo y entender qué papel juegan estos genes en la aparición de enfermedades mentales.

P. ¿Cree que estos descubrimientos podrían acaban mejorando los tratamientos actuales?

R. Hablamos de investigación básica, así que el tiempo lo dirá. Ahora mismo hay muchos laboratorios que han comenzado a seguir nuestra línea de trabajo, es lo mismo que sucedió hace décadas. En aquellos casos nuestros descubrimientos sí mejoraron los tratamientos, el diagnóstico, la prognosis… Pero en cualquier caso estamos hablando de 10 o 20 años más de investigación hecha por una nueva generación de científicos.

P. ¿Cree que, como dicen algunos expertos, el cáncer será pronto una enfermedad no letal?

R. Esa es la esperanza para muchos tipos de cáncer. Antes se conseguía ya curar muchos cánceres con quimio o radioterapia. Y luego se desarrollaron terapias dirigidas a tumores específicos aún más efectivas. Y en esta década tenemos la inmunoterapia y hay que recordar que por ahora solo estamos usando un tipo de inmunoterapia, puede que se desarrollen muchos más. Uno de mis exalumnos, que ahora dirige uno de los hospitales oncológicos más importantes de EE UU, dice que todos los tumores serán crónicos en 10 años. Yo no creo que sea tan rápido, pero sí creo que en el futuro próximo la inmensa mayoría de tumores serán manejables, crónicos. Pero no podemos bajar la guardia, pues el cáncer siempre seguirá evolucionando con resistencia a los fármacos.

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